En 1904 inició sus estudios en arquitectura en la Escuela Nacional Preparatoria. Dos años después, comenzó a tomar clases de dibujo en la Academia de San Carlos, donde uno de sus profesores fue Gerardo Murillo, quien lo motivó a integrar rasgos mexicanos en su trabajo. En el mismo año empezó a colaborar como caricaturista en revistas y periódicos como El Mundo Ilustrado, El Imparcial, El Ahuizote, El Malora, La Vanguardia y El Heraldo. Es considerado uno de los tres grandes exponentes del muralismo mexicano, junto con Diego Rivera y David Alfaro Siqueiros. Un rasgo distintivo de su obra es un realismo expresionista que explora la relación de las personas con su destino, las máquinas y el dolor. Abordó momentos míticos de la historia mexicana, entre ellos la Conquista de México, la Independencia y la Revolución Mexicana. Sus murales se encuentran en recintos como la Escuela Nacional Preparatoria, la Casa de los Azulejos, el Palacio de Gobierno, el Palacio de Bellas Artes y el Hospicio Cabañas. Entre exposiciones individuales memorables destacan su Exposición Retrospectiva Nacional en el Palacio de Bellas Artes (1947), Retrospectiva en el Museum of Modern Art (MoMA), Nueva York (2010). En 1947 recibió el Premio Nacional de Artes, otorgado por el Gobierno de México. Su obra se encuentra en las colecciones del Art Institute of Chicago, Dartmouth College, Museo de Arte Carrillo Gil México, Museo Taller José Clemente Orozco Guadalajara, MoMA y Pomona College, entre otras.
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